来那度胺在血液系统恶性肿瘤中的作用机制
Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies
Venumadhav Kotla,SwatiGoel,Sangeeta Nischal,Christoph Heuck,KumarVivek,Bhaskar Das and Amit Verma
Journal of Hematology & Oncology 2009, 2:36 doi:10.1186/1756-8722-2-36
免疫调节药物(IMiD)CC-5013（RevlimidTM，来那度胺）和CC-4047（ActimidTM，Pomalidomide）是一系列使用沙利度胺化学结构的结构修饰而衍生的合成化合物。沙利度胺（α-（N-邻苯二甲酰亚胺）戊二酰胺）于1954年在德国由谷氨酸合成，用作镇静和催眠止吐药，用于治疗妊娠头三个月的孕吐。沙利度胺在1960年代被禁止，因为有报道称其在孕妇中使用会导致先天性海豹胎畸形。继1965年观察到沙利度胺的使用改善了患有睡眠困难的患者的麻风结节性红斑(ENL)的炎症性病变，沙利度胺的使用仍在继续。最终在1998年，FDA批准了该药物用于治疗ENL，并对其营销进行了严格限制。
ENL是一种免疫复合物介导的炎症反应，发生在麻风病患者的治疗过程中。它通常与全身症状有关，并且构成急需使用抗炎/免疫调节药物治疗以防止长期残疾的医疗紧急情况。
对沙利度胺作用机制的研究揭示了该作用的免疫学和免疫调节基础，特别是通过影响巨噬细胞、B细胞、辅助或抑制淋巴细胞、减少TNF-α来抑制denovoIgM抗体合成，通过增加治疗后T-辅助细胞数量来增加T细胞亚群。
TNF-α是一种有效的促炎细胞因子，也参与麻风病神经损伤的发病机制。沙利度胺对TNF-α的抑制作用是其mRNA降解增加的结果。沙利度胺还可调节ENL患者的IL-6和IFN-γ水平，进一步促进免疫调节作用机制。
在动物模型中证明抗血管生成活性后，人们对沙利度胺作为肿瘤药物的兴趣增强了。血管生成在多发性骨髓瘤中起着重要的致病作用，表现为骨髓微血管密度和VEGF（血管内皮生长因子）水平升高，这一认识促使沙利度胺在复发/难治性多发性骨髓瘤中的临床应用。随着对神经病变、深静脉血栓形成和镇静等不良反应的认识，新基(Celgene)开发了更有效、更安全的类似物。来那度胺就是这样一种类似物，经过广泛测试并证明比沙利度胺更有效，并且与沙利度胺相比副作用更少。另一种较新的沙利度胺类似物是泊马度胺。
免疫调节
免疫系统由细胞（巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞、T细胞和B细胞）和体液成分（抗体、细胞因子）组成。免疫系统可以通过消除或抑制致癌病毒感染来预防癌症的发展，改变有利于肿瘤发生的炎症环境，并通过在转化细胞造成伤害之前识别和破坏它们来进行免疫监视。来那度胺已被证明通过改变细胞因子的产生、调节T细胞共刺激和增强NK细胞的细胞毒性来调节免疫系统的不同组成部分。来那度胺的免疫调节特性与其在多发性骨髓瘤、CLL和骨髓增生异常综合征中的临床疗效有关；这些疾病的发病机制部分涉及肿瘤微环境中细胞因子网络改变形式的免疫系统失调、宿主-肿瘤免疫相互作用的T细胞调节缺陷以及NK细胞活性减弱。
直接抗肿瘤活性
在没有免疫效应细胞的情况下，来那度胺治疗也显示出对MDS和MM细胞的抗增殖活性。来自难治性骨髓瘤病例的恶性浆细胞被证明对IMiD诱导的生长停滞敏感。来那度胺还被证明通过在G0-G1期引起剂量依赖性细胞周期停滞来抑制Burkitt淋巴瘤细胞系的增殖。来那度胺上调细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂p21waf-1，这是一种调节CDK活性的关键细胞周期调节剂。骨髓瘤衍生的细胞系U266和LP-1中也证实了CDK2活性的类似降低。相比之下，从健康供体获得的正常B细胞不受生长抑制的影响，并且在来那度胺治疗3天后没有表现出任何p21表达的上调。在其他研究中，沙利度胺及其类似物也被证明可诱导MM细胞系的细胞凋亡。对MM细胞凋亡的影响继发于TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)的增强作用、凋亡蛋白2的抑制、对Fas介导的细胞死亡的敏感性增加、caspase-8激活的上调、caspase-的下调8种抑制剂（FLIP、cIAP2），下调NF-κb活性并抑制IGF-1的促存活作用。IMiDs的促凋亡活性也已在CLL中得到证实。来那度胺显示出通过降低促存活激酶erk1/2和Akt2的激活来诱导细胞凋亡并影响CLL细胞中的磷脂酰肌醇途径。
对多发性骨髓瘤微环境的影响
来那度胺通过改变骨髓瘤微环境发挥其独特的抗骨髓瘤作用。在多发性骨髓瘤中，破骨细胞导致骨吸收并分泌MM细胞的存活因子。MM细胞和BMSC之间的相互作用反过来导致MM细胞和破骨细胞产生IL-6和其他生长因子的增加。来那度胺可直接减少形成破骨细胞的抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)阳性细胞的形成。此外，它会降低αVβ3-整联蛋白水平，这是一种破骨细胞活化所需的粘附分子，并下调组织蛋白酶K，这是一种在破骨细胞中表达的主要半胱氨酸蛋白酶，与吸收过程中的基质降解有关。它下调破骨细胞生成的重要介质，如转录因子PU.1和MAP激酶pERK和降低骨重塑因子-NF-κB配体的受体激活剂的水平。还已知免疫调节剂可减少细胞表面粘附分子，例如ICAM-1、VCAM-1和E-选择素，并抑制MM细胞与BMSC的粘附。因此，来那度胺干扰破骨细胞、MM细胞和BMSC之间的协同作用，并通过在不同水平发挥作用来降低破骨细胞生成。
对染色体5q缺失细胞的选择性功效
del5q综合征现在被认为是MDS的一种独特病理亚型。与非del 5q MDS患者相比，来那度胺治疗具有明显更好的临床反应。来那度胺对del 5q克隆的确切作用机制尚不清楚，但似乎有几个候选基因（肿瘤抑制基因）的表达可能受来那度胺治疗的调节。Hellstrom等人研究了来那度胺对从del 5qMDS患者和健康对照组分离的分化红细胞的影响。来那度胺显著抑制含有del 5q的红细胞的体外增殖，而来自正常对照细胞的增殖不受影响。在第7天进行基因表达谱分析，此时来自患有del 5q的MDS患者培养物中97%的细胞中位数仍具有del 5q，因此基因表达的任何差异都被认为是del 5q细胞的反映。
